Características histomorfológicas e inmunohistoquímicas de los tumores de mama en pacientes con mutaciones BRCA1 y BRCA2: Una revisión integrativa de la literatura

Jamile Freitas Ribeiro1, Alice Vittoria Steirnage1, Raissa Alvarenga Oliva1,

Isabelli Müller Betine1, Juliana Januário Aguiar1, Lucas Gesser Chagas1,

Eleandro Camargo1, Leandro Dos Santos Dantas1, Natália Camily De Sousa Orso1, João Manoel Gomes Ferreira1, Paola Britos1

INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en mujeres a nivel mundial y una de las principales causas de mortalidad oncológica femenina. Entre el 5 % y el 10 % de los casos tiene un origen hereditario, fundamentalmente asociado a mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 (1). Estas mutaciones no son biológicamente equivalentes: sus productos proteicos ejercen funciones moleculares diferenciadas en la reparación del ADN, lo que se traduce en fenotipos tumorales con perfiles histomorfológicos, inmunohistoquímicos y terapéuticos propios.

En los últimos años, la oncología de precisión ha transformado el manejo de estas pacientes gracias a tres avances convergentes. Primero, la caracterización sistemática del paisaje de deficiencia en recombinación homóloga (HRD) en una cohorte pancancerológica de 5 358 pacientes —mediante el clasificador CHORD— reveló que la HRD de tipo BRCA1 predomina en cáncer de mama y ovario, mientras que la HRD de tipo BRCA2 es más frecuente en cáncer de próstata y páncreas (2). Segundo, los ensayos clínicos de fase III TNT (3) y OlympiA (4) establecieron, respectivamente, la superioridad del carboplatino frente a docetaxel en portadoras BRCA1/2 y el beneficio del olaparib adyuvante en cáncer de mama temprano de alto riesgo. Tercero, el análisis del microambiente inmunitario tumoral —mediante el estudio de Wen y Leong (5)— demostró que los tumores BRCA1, pero no los BRCA2, se asocian con sobreexpresión de PD-L1/PD-1 y firma T cell-inflamed, abriendo perspectivas en inmunooncología específica para este subgrupo.

A pesar de estos avances, la síntesis de la evidencia sobre los perfiles histomorfológicos e inmunohistoquímicos diferenciados entre tumores BRCA1 y BRCA2 permanece fragmentada. La presente revisión integrativa integra esta evidencia de manera cohesiva, con el objetivo de: 1) describir las características histomorfológicas de los tumores BRCA1 y BRCA2; 2) analizar sus perfiles inmunohistoquímicos comparados con los tumores esporádicos; 3) caracterizar el microambiente inmunitario diferencial; 4) evaluar la asociación con desenlaces clínicos; y 5) sintetizar las implicaciones para la terapéutica de precisión.

MÉTODOS

Tipo de revisión y referencial metodológico

Se realizó una revisión integrativa de la literatura conforme al marco propuesto por Whittemore y Knafl (6), que permite la inclusión de estudios de diferentes diseños metodológicos y fuentes de evidencia para generar una comprensión comprehensiva y actualizada de un fenómeno clínico. Este diseño es epistemológicamente superior a la revisión narrativa convencional porque incorpora criterios explícitos de búsqueda, selección, evaluación crítica y síntesis, y es más adecuado que la revisión sistemática pura para fenómenos en los que coexisten estudios observacionales, ensayos clínicos y análisis bioinformáticos.

Estrategia de búsqueda y verificación de referencias

La búsqueda bibliográfica se ejecutó en tres bases de datos primarias: PubMed/MEDLINE, Embase y Cochrane Library (enero 2018–marzo 2026, sin restricción de idioma). Se empleó SCITE.ai como herramienta complementaria de verificación de metadatos, detección de retractaciones y análisis del tipo de citación; no constituyó una fuente de identificación de registros primarios.

Los términos de búsqueda, combinados con operadores booleanos (AND, OR), fueron: «BRCA1», «BRCA2», «breast neoplasms», «histopathology», «immunohistochemistry», «triple negative», «molecular subtype», «homologous recombination deficiency», «tumor-infiltrating lymphocytes», «PD-L1», «PD-1», «tumor microenvironment», «Ki-67», «hormone receptor», «Nottingham grade», «PARP inhibitor», «platinum chemotherapy», «neoadjuvant», «overall survival». Todas las referencias incluidas fueron verificadas individualmente para confirmar existencia de metadatos, ausencia de retractaciones, notas de preocupación editorial o correcciones mayores. Se consultó el número de citas totales y el tipo de citación (apoyando, contrastando, mencionando) como indicadores adicionales de aceptación científica.

Criterios de elegibilidad

Criterios de inclusión: 1) estudios que reportaron características histopatológicas, inmunohistoquímicas o del microambiente tumoral en portadoras de mutaciones BRCA1/2 confirmadas por pruebas moleculares; 2) publicados entre 2018 y 2026 en revistas Q1–Q2 (JIF ≥ 3,5 o SJR ≥ 0,8) o con ≥ 20 citas verificadas; 3) diseño de estudio: ensayo clínico aleatorizado, estudio de cohortes, estudio de casos y controles, revisión sistemática con o sin metaanálisis, o análisis bioinformático con n ≥ 1 000 muestras; 4) DOI verificado sin retractación.

Criterios de exclusión: reportes de caso aislados (n = 1), preprints sin revisión por pares publicada, estudios con datos no desagregados por gen BRCA específico cuando el análisis diferencial era el objetivo primario, estudios de calidad metodológica baja (NOS < 5 para cohortes u observacionales).

Selección de estudios, extracción de datos y evaluación de calidad

Dos revisores evaluaron independientemente los títulos, resúmenes y textos completos. Las discrepancias fueron resueltas por consenso. Para cada estudio incluido se extrajeron: diseño, revista, año, muestra (n), países, método de detección de mutación, tipo histológico, grado de Nottingham, Ki-67, expresión de RE/RP/HER2, TILs estromales, subtipos moleculares, desenlaces clínicos y tratamientos analizados. La calidad metodológica se evaluó con la Escala Newcastle-Ottawa (NOS) para cohortes observacionales, la herramienta RoB 2 del Cochrane Collaboration para ensayos aleatorizados y AMSTAR 2 para revisiones sistemáticas.

RESULTADOS

Proceso de selección

La búsqueda sistemática identificó 1 075 registros distribuidos en cuatro bases de datos (PubMed/MEDLINE: 634, Embase: 287, Cochrane Library: 154). Tras la eliminación de 232 duplicados, se cribaron 843 registros por título y resumen, excluyendo 736 por: diseño no elegible (n = 413), sin datos histológicos o inmunohistoquímicos (n = 174), sin distinción BRCA1 vs. BRCA2 (n = 149). Se evaluaron 107 textos completos, de los cuales 89 fueron excluidos principalmente por ausencia de datos histopatológicos originales o desagregados (n = 41), calidad metodológica baja (NOS < 5; n = 28) o DOI no verificable o con retractación (n = 20). Se incluyeron 18 estudios con DOI verificados, sin retractaciones ni notas de preocupación editorial (Figura 1).

Características de los estudios incluidos

Los 18 estudios incluidos comprenden ensayos clínicos aleatorizados de fase II–III (n = 3), estudios de cohortes prospectivas o retrospectivas (n = 8), un análisis genómico pancancerológico (n = 1), un metaanálisis en red (n = 1), análisis bioinformáticos con bases de datos públicas (n = 2) y revisiones sistemáticas o narrativas de alta calidad en revistas Q1 (n = 3). El conjunto de estudios incluyó más de 14 000 participantes de Europa occidental (Austria, Dinamarca, Países Bajos, España, Croacia, UK), Asia oriental (China, Corea del Sur, Japón, India) y Norteamérica (EEUU., Canadá). El 72 % de los estudios observacionales alcanzaron puntuación NOS ≥ 7 (alta calidad); todos los ensayos clínicos obtuvieron riesgo bajo de sesgo por RoB 2. Las características detalladas de cada estudio se presentan en la Tabla 1. La Tabla 2 presenta las características agregadas de los estudios incluidos.

Características histomorfológicas de los tumores BRCA1

Los tumores BRCA1 presentaron de manera consistente grado histológico III de Nottingham en el 55–75 % de los casos en todos los estudios incluidos. Hodgson y Turashvili (7) describen el carcinoma BRCA1 como una neoplasia de arquitectura sólida con patrón de crecimiento de borde empujante («pushing border»), núcleos altamente pleomórficos con nucléolos prominentes, actividad mitótica elevada y necrosis tumoral extensa —características que configuran la morfología medular o de carcinoma de alto grado con diferenciación basal. Chen et al. (8) confirmaron en 169 portadoras de estadio I–III que el grado histológico III fue significativamente más prevalente en BRCA1 (55,6 %) que en BRCA2 (27,8 %).

El patrón morfológico medular o metaplásico es hasta cinco veces más frecuente en BRCA1 que en tumores esporádicos. Esta morfología no es meramente un hallazgo estético: refleja la activación del eje de señalización de daño al ADN, la selección clonal de células de alta agresividad proliferativa y la eliminación de mecanismos de control del ciclo celular consecuentes a la pérdida de BRCA1 (7). La necrosis extensa, a su vez, es consecuencia directa de la alta proliferación y de la hipoxia tumoral generada por el rápido crecimiento.

A nivel genómico, los tumores BRCA1 presentan la firma 3 de COSMIC —reflejo de la reparación deficiente por recombinación homóloga— en una proporción mediana de 0,60 en la cohorte WSI y 0,41 en TCGA, en contraste con una mediana de 0 en los tumores sin deficiencia en BRCA (P = 2,2 × 10⁻²⁸ y P = 1,9 × 10⁻¹⁶, respectivamente (5)). Los tumores BRCA2 también muestran elevación de la firma 3 —mediana de 0,41 en WSI y 0,20 en TCGA— aunque en menor proporción que BRCA1. Nguyen et al. (2) demostraron mediante el clasificador CHORD que la HRD de tipo BRCA1 se caracteriza por un patrón específico de duplicaciones de 1–100 kb, ausente en BRCA2, lo que permite la discriminación fenotípica molecular entre ambos subtipos.

Perfil inmunohistoquímico diferencial

La asimetría en la expresión de receptores hormonales entre los tumores BRCA1 y BRCA2 es uno de los hallazgos más robustos y consistentes de la literatura. Chen et al. (8) reportaron que el 71,1 % de las portadoras de BRCA1 presentaron TNBC, frente al 19,0 % en el grupo BRCA2 (P < 0,0001). Lee et al. (1) documentan que el receptor estrogénico se expresa en el 21–22 % de las portadoras de BRCA1, en contraste con el 65–77 % en portadoras de BRCA2. El receptor de progesterona sigue un patrón paralelo. La sobreexpresión de HER2 es inusual en ambos subtipos, aunque algo más frecuente en BRCA2 (10–15 %) que en BRCA1 (5–10 %). Adicionalmente, Lønning et al. demostraron que la metilación constitucional del promotor de BRCA1 en tejido normal se asocia con un riesgo aumentado de desarrollar TNBC incidente (HR: 2,35; IC 95 %: 1,70–3,23; P < 0,001), lo que representa un mecanismo epigenético emergente de susceptibilidad independiente de la mutación germinal clásica (9).

Parger et al. (10) confirmaron en una cohorte vienesa de 338 pacientes (120 BRCA1, 47 BRCA2, 171 no portadoras) que las portadoras de BRCA1 fueron significativamente más jóvenes al diagnóstico y presentaron mayor proporción de TNBC con Ki-67 > 10 % en comparación tanto con portadoras de BRCA2 como con no portadoras. Bartow et al. (11) amplió este panorama demostrando que los tumores con mutaciones BRCA1 también presentan una puntuación de pérdida de heterocigosidad elevada (LOH-high), asociada con grado histológico III y alta carga mutacional tumoral —variables que convergen en el fenotipo de agresividad biológica característico de este subgrupo.

El Ki-67 constituye un biomarcador fundamental para la clasificación molecular y la toma de decisiones terapéuticas en cáncer de mama. Chen et al. (8) reportaron que el Ki-67 ≥ 30 % fue significativamente más frecuente en BRCA1 (78,9 %) que en BRCA2 (58,2 %), lo que refleja la mayor agresividad proliferativa intrínseca del primer subgrupo. Este hallazgo es coherente con la función de BRCA1 como supresor del ciclo celular: su pérdida libera checkpoints que limitan la proliferación, resultando en una fracción de células en proliferación activa considerablemente elevada. En tumores BRCA2 con expresión de receptores hormonales, el Ki-67 suele ser < 20 %, compatible con el subgrupo Luminal B de bajo grado proliferativo.

Microambiente inmunitario tumoral: el eje BRCA1–PD-L1

Una de las contribuciones más relevantes de la investigación reciente es la caracterización del microambiente inmunitario diferencial entre BRCA1 y BRCA2. Wen y Leong (5) analizaron 560 tumores de mama de la cohorte del Wellcome Sanger Institute (WSI) y 858 del The Cancer Genome Atlas (TCGA) y demostraron que los tumores BRCA1-, pero no los BRCA2-deficientes, se asociaron con mayor expresión de PD-L1 (log₂ fold change de 2,0 en WSI y 1,7 en TCGA; P = 2,4 × 10⁻¹⁰ y P = 7,0 × 10⁻³, respectivamente) y de PD-1 (log₂ fold change de 2,2 en WSI y 1,4 en TCGA). La firma T cell-inflamed —definida por 18 genes asociados a respuesta inflamatoria mediada por IFN-γ— estuvo enriquecida en BRCA1-deficientes (P = 1,9 × 10⁻⁷ en WSI; P = 8,0 × 10⁻³ en TCGA), pero no en BRCA2-deficientes (P = 0,072 y P = 0,95, respectivamente).

El mecanismo propuesto para explicar esta asimetría involucra la pérdida de PTEN: este gen supresor tumoral regula negativamente la vía PI3K/AKT/mTOR y, cuando se pierde, activa la expresión de PD-L1. La pérdida de PTEN está enriquecida en portadoras de mutación BRCA1 —con una frecuencia aproximada del 11 % en estos tumores frente al 3 % en esporádicos— pero no en portadoras de BRCA2 (5). Este mecanismo explica, al menos parcialmente, por qué la expresión elevada de PD-L1 es característica de BRCA1 pero no de BRCA2, pese a que ambos comparten el aumento de carga mutacional.

Los tumores BRCA1 y BRCA2 mostraron 2,3 y 2,5 veces más neoantígenos predichos, respectivamente, que los tumores sin deficiencia en BRCA (P = 5,4 × 10⁻⁷ y P = 3,3 × 10⁻⁶; (5)). Sin embargo, la carga mutacional elevada fue necesaria pero no suficiente para generar un microambiente T cell-inflamed: los tumores BRCA2, pese a su carga aumentada, no desarrollaron el fenotipo inmunogénico de BRCA1. Este hallazgo tiene implicaciones directas para los ensayos de inmunoterapia: la selección de pacientes para inhibidores de puntos de control no debería basarse únicamente en la mutación BRCA, sino en la caracterización del microambiente inmunitario del tumor específico.

Sønderstrup et al. (12) evaluaron TILs en tejido tumoral de 411 portadoras germinales BRCA1 o BRCA2 con cáncer de mama temprano. El 27 % de la cohorte global presentó TILs altos (≥ 60 %), con el 36 % en el subgrupo BRCA1 y el 44 % en el subgrupo ER-negativo BRCA1. En el análisis multivariante ajustado por estado ER, cada incremento del 10 % en sTILs en portadoras BRCA1 se asoció con una reducción del 10 % en la mortalidad (HR ajustado: 0,90; IC 95 %: 0,81–0,99; P = 0,03) y una reducción del 13 % en el riesgo de evento de SLE (HR: 0,87; IC 95 %: 0,76–1,00; P = 0,05). Esta asociación no alcanzó significatividad estadística en el subgrupo BRCA2 (P = 0,41), subrayando la asimetría en el microambiente inmunitario entre los dos subtipos germinales.

Metzger et al. (13), en un análisis secundario del ensayo BrighTNess con 482 pacientes TNBC con secuenciación de ARN, confirmaron que tanto la puntuación inmunitaria como la proliferativa fueron factores independientes de respuesta patológica completa (HR: 0,62; IC 95 %: 0,49–0,79; P < 0,001 y HR: 0,36; IC 95 %: 0,21–0,61; P < 0,001, respectivamente). Adicionalmente, observaron una señal sugestiva de mayor beneficio del carboplatino en tumores con mayor infiltración de linfocitos T CD8+, aunque el análisis del beneficio de carboplatin por subgrupo BRCA no mostró interacción significativa (P de interacción = 0,80 para subtipos PAM50).

Características histomorfológicas e inmunohistoquímicas de los tumores BRCA2

En contraste con BRCA1, los tumores BRCA2 exhiben un perfil histomorfológico más heterogéneo y próximo al del cáncer de mama esporádico. Hodgson y Turashvili (7) describen que la mayoría de los carcinomas BRCA2 son de tipo ductal invasivo sin tipo especial (NST), con grado histológico II en una fracción sustancial (30–40 %), borde infiltrativo —no empujante—, menor frecuencia de necrosis extensa y abundante infiltrado inflamatorio respecto a BRCA1. La morfología medular es excepcional en BRCA2.

En el plano inmunohistoquímico, la predominancia luminal de los tumores BRCA2 los aproxima clínicamente a los tumores esporádicos. Lee et al. (1) documentan que el 65–77 % de las portadoras de BRCA2 presentan expresión de RE, el 50–65 % expresión de RP y solo el 15–25 % un fenotipo triple negativo —frente al 60–80 % en BRCA1. El Ki-67 es consistentemente más bajo en BRCA2 (58,2 % con Ki-67 ≥ 30 %, frente al 78,9 % en BRCA1; (8)). Tampoco presentan el perfil inmunogénico descrito para BRCA1: la expresión de PD-L1, la firma T cell-inflamed y los TILs elevados son excepcionales en BRCA2 (5).

Implicaciones terapéuticas: evidencia de ensayos clínicos

El ensayo TNT (3) es la demostración prospectiva aleatorizada de mayor impacto sobre la selección terapéutica según estado BRCA en TNBC metastásico. En las 43 portadoras BRCA1/2 (32 TNBC, 11 ER+) enroladas, el carboplatino logró una tasa de respuesta objetiva del 68 %, frente al 33 % con docetaxel (P de interacción = 0,01). Esta diferencia no fue observada entre las no portadoras (ORR: 31,4 % vs. 34,0 %, respectivamente; P = 0,66). El ensayo estableció además que ni la metilación del promotor de BRCA1, ni el estado de bajo ARNm de BRCA1, ni el score HRD Myriad predijeron de manera específica la respuesta al platino, consolidando la mutación germinal como el único biomarcador predictivo con valor clínico demostrado en este contexto.

En el contexto neoadyuvante, Chen et al. (8) documentaron que las portadoras BRCA1 que recibieron quimioterapia basada en platino lograron una SLE a 3 años del 96,0 %, frente al 75,2 % sin platino (P = 0,01; diferencia de 20,8 puntos porcentuales). Sin embargo, el ensayo INFORM (14) —el mayor ensayo aleatorizado en portadoras BRCA con cáncer de mama temprano (n = 118)— no demostró superioridad del cisplatino en monoterapia sobre AC en cuanto a respuesta patológica completa (18 % vs. 26 %; RR: 0,70; IC 90 %: 0,39–1,2). Esta discordancia puede atribuirse a: a) diferencias en el agente de platino (carboplatino vs. cisplatino), b) el contexto clínico (metastásico vs. neoadyuvante temprano) y c) la posibilidad de que el régimen AC —que incluye ciclofosfamida, agente alquilante que también explota la HRD— haya igualado los resultados.

El ensayo OlympiA (4) representa el mayor avance terapéutico reciente en cáncer de mama hereditario temprano. En 1 836 pacientes con mutaciones germinales BRCA1/2 y cáncer de mama HER2-negativo de alto riesgo tratadas con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante estándar, el olaparib adyuvante (300 mg BID × 1 año) redujo significativamente el riesgo de recurrencia invasiva o muerte (HR: 0,63; IC 95 %: 0,50–0,78) con una mejora en la supervivencia global a 4 años (87,5 % vs. 83,2 %; HR: 0,68; P = 0,009). El beneficio fue consistente en los subgrupos BRCA1 y BRCA2, con independencia del estado de receptores hormonales y del uso de platino previo. El metaanálisis en red de Zhu et al. (15) consolidó en 9 ECA con 1 912 pacientes que la combinación de inhibidores de PARP con platino es la estrategia más eficaz en el contexto metastásico (OR para ORR: 3,52; IC 95 %: 2,14–5,78; OS a 36 meses OR: 2,31; IC 95 %: 1,41–3,77).

En la misma línea, el ensayo EMBRACA demostró que el talazoparib supera a la quimioterapia estándar en supervivencia libre de progresión en portadoras BRCA1/2 con cáncer de mama avanzado (8,6 vs. 5,6 meses; HR: 0,54; IC 95 %: 0,46–0,64; P < 0,001), consolidando el rol de los inhibidores de PARP en este contexto (16). El estudio CARRIERS (17), con seguimiento prospectivo de 15 104 mujeres con diagnóstico de cáncer de mama invasivo, estimó que la incidencia acumulativa a 10 años de cáncer contralateral fue del 33 % en portadoras premenopáusicas BRCA1, del 27 % en BRCA2 y del 13 % en CHEK2, frente al 7 % en no portadoras. Parger et al. (10) confirmaron que la mastectomía terapéutica bilateral fue más prevalente en portadoras BRCA1 (44,7 %) que en BRCA2 (37,8 %) o no portadoras (25,2 %; P = 0,003), reflejando tanto el riesgo aumentado como la preferencia de las pacientes y los equipos clínicos por la reducción máxima del riesgo.

El microambiente inmunogénico exclusivo de los tumores BRCA1 —con expresión elevada de PD-L1/PD-1, enriquecimiento de firma T cell-inflamed y alta densidad de TILs— los convierte en candidatos prometedores para la inmunoterapia. En la actualidad, existen ensayos clínicos en marcha que evalúan pembrolizumab en portadoras de mutaciones BRCA1/2 con cáncer de mama avanzado (ClinicalTrials.gov: NCT03025035; (5)). No obstante, la carga mutacional elevada, aunque necesaria, no es suficiente para garantizar la inmunogenicidad: la pérdida de PTEN y otros reguladores de la señalización PI3K son cofactores que determinan el enriquecimiento final del microambiente T cell-inflamed. La estratificación por perfil inmunológico tumoral —y no solo por estado mutacional germinal— será esencial para identificar las portadoras BRCA1 que realmente se beneficiarán de los inhibidores de puntos de control.

Sin embargo, entre el 40 y el 50 % de las portadoras de mutaciones BRCA1/2 no responden a los inhibidores de PARP por resistencia innata, y la mayoría de las que responden desarrollan resistencia adquirida; los mecanismos principales incluyen mutaciones de reversión en BRCA1/2, pérdida de PARP1 y señalización compensatoria vía PI3K (18). Más allá de BRCA1 y BRCA2, las alteraciones en otros genes de la vía HRD —incluyendo PALB2, ATM, CHEK2 y RAD51C— también pueden conferir sensibilidad a los inhibidores de PARP, aunque con menor evidencia clínica consolidada respecto a la mutación germinal canónica (19).

DISCUSIÓN

La presente revisión demuestra que los fenotipos histomorfológico e inmunohistoquímico de los tumores BRCA1 y BRCA2 no son entidades independientes, sino expresiones coherentes de sus distintas funciones moleculares. El alto grado histológico, la morfología medular/empujante, la expresión del fenotipo triple negativo, el elevado Ki-67 y la firma inmunogénica con PD-L1 elevado de los tumores BRCA1 son todos consecuencias predecibles de la pérdida de una proteína que, en su estado funcional, controla simultáneamente la reparación del ADN, el ciclo celular, la regulación transcripcional y la identidad epitelial mamaria. La inestabilidad genómica resultante genera tanto la alta proliferación y el fenotipo basal/triple negativo (que explican el grado histológico y el perfil IHQ) como la firma mutacional y la carga de neoantígenos que justifican el microambiente inmunogénico (2,5).

La asimetría entre BRCA1 y BRCA2 en el microambiente inmunitario —con PD-L1 elevada y firma T cell-inflamed exclusivamente en BRCA1— refuerza la noción de que estos dos genes generan «subtipos de HRD» biológicamente distintos, como demostró el clasificador CHORD al identificar patrones de cicatrices genómicas diferenciados: duplicaciones de 1–100 kb en BRCA1-HRD, ausentes en BRCA2-HRD (2). Esta distinción molecular se traduce en diferencias fenotípicas observables al microscopio y en diferencias terapéuticas con impacto clínico real.

Para el patólogo y el oncólogo, estos hallazgos tienen aplicaciones prácticas inmediatas. Un carcinoma de mama en una mujer joven con morfología medular o empujante, grado III, fenotipo triple negativo, Ki-67 elevado (> 30 %) y abundantes TILs es un perfil histológico con un valor predictivo negativo superior al 94 % para la mutación germinal BRCA1 (7). Este patrón debe motivar sistemáticamente la indicación de genotipado germinal, que tiene implicaciones no solo para la paciente —selección de platino, inhibidores de PARP, decisión de mastectomía bilateral— sino para sus familiares de primer grado.

En el contexto del eje terapéutico, la integración de los hallazgos permite estratificar las decisiones: las portadoras BRCA1 con TNBC son candidatas a platino (con la salvedad del contexto clínico discutida tras el ensayo INFORM), a olaparib adyuvante si tienen enfermedad de alto riesgo (OlympiA), y posiblemente a inmunoterapia si presentan alta expresión de PD-L1 y firma T cell-inflamed (en evaluación clínica). Las portadoras BRCA2 con tumores luminales, en cambio, son candidatas a terapia endocrina en combinación con inhibidores de PARP, sin que el platino haya demostrado un beneficio específico comparable al de BRCA1.

Las limitaciones identificadas incluyen el predominio de estudios observacionales retrospectivos, lo que introduce un riesgo de sesgo de selección e información. Asimismo, la heterogeneidad metodológica en la evaluación de los linfocitos infiltrantes de tumores (TILs), con umbrales variables y el uso de secciones completas versus biopsias de aguja gruesa, restringe la comparabilidad cuantitativa entre los estudios. Por otra parte, la escasa representación de poblaciones latinoamericanas, en particular de Paraguay y países de ingresos medios, limita la generalización de los hallazgos a contextos con diferentes prevalencias de variantes fundadoras. Además, los estudios sobre el microambiente inmunitario se basan en análisis bioinformáticos de bases de datos públicas, por lo que requieren validación en cohortes clínicas prospectivas con muestras histológicas originales. Finalmente, la evidencia sobre inmunoterapia en portadoras de BRCA1 proviene aún de series pequeñas y estudios en curso, no de ensayos de fase III completados.

En conclusión, la presente revisión integrativa sintetiza con rigor metodológico la evidencia más sólida disponible sobre los perfiles histomorfológicos, inmunohistoquímicos e inmunológicos del cáncer de mama en portadoras de mutaciones germinales BRCA1 y BRCA2. Los tumores BRCA1 se caracterizan por un fenotipo biológicamente agresivo, combinado con un microambiente inmunogénico único: sobreexpresión exclusiva de PD-L1 y PD-1, firma T cell-inflamed enriquecida y carga elevada de neoantígenos. Los tumores BRCA2 exhiben predominio luminal, grado variable, y un microambiente inmunitario no inflamado. La integración del estado mutacional germinal BRCA1/2 con la caracterización histopatológica completa —incluyendo grado de Nottingham, índice Ki-67, perfil IHQ y evaluación estandarizada de TILs conforme a las directrices del Grupo de Trabajo Internacional— y con el análisis del microambiente inmunitario tumoral constituye el estándar emergente de la oncología de precisión en el cáncer de mama hereditario. El reconocimiento preciso de estas diferencias no es un ejercicio académico: es el fundamento sobre el cual cada portadora de mutación BRCA debe recibir la estrategia terapéutica que su biología específica requiere.

Figura 1: Diagrama de flujo PRISMA.

Tabla 1. Características de los estudios incluidos.

Nota. ECA: ensayo clínico aleatorizado; NOS: Newcastle-Ottawa Scale (puntuación sobre 9); RoB 2: Cochrane Risk of Bias tool; AMSTAR: Assessment of Multiple Systematic Reviews; JCO: Journal of Clinical Oncology; NEJM: New England Journal of Medicine; T&T: Targets and Therapy; Q: cuartil SCImago/JIF. Todos los DOIs fueron verificados en Scite.ai al momento de la búsqueda (marzo 2026) sin retractaciones ni notas de preocupación editorial.

Tabla 2. Características agregadas de los estudios incluidos

Nota. Los porcentajes de distribución geográfica son aproximados dado que varios estudios incluyeron cohortes multinacionales o bases de datos multi-institucionales. ECA: ensayo clínico aleatorizado; NOS: Newcastle-Ottawa Scale; RoB 2: Cochrane Collaboration Risk of Bias Tool versión 2; AMSTAR: Assessment of Multiple Systematic Reviews; TCGA: The Cancer Genome Atlas; WSI: Wellcome Sanger Institute; HMF: Hartwig Medical Foundation.

Financiamiento: Los autores declaran que no recibieron fondos externos para la realización de este estudio.

REFERENCIAS

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3. Tutt A, Tovey H, Cheang MCU, Kernaghan S, Kilburn L, Gazinska P, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med [Internet]. 2018 May;24(5):628–37. Available from: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0009-7 
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